文 | 氨基观察
侏儒症的治疗，正迎来被全面颠覆的时刻。
作为最常见的侏儒症类型，软骨发育不全 （ACH） 过去很长时间无特效疗法，直到 2021 年，「孤儿药之王」BioMarin 研发的 Vosoritide，作为首个获批药物，才开启了药物对症治疗时代。凭借独家优势，其 2025 年销售额高达 9.27 亿美元。
但这种垄断格局，即将被打破，多款在研新药正从作用机制到给药方式，向 Vosoritide 发起挑战。Ascendis 的 TransCon-CNP 通过包裹技术延长了药物作用时间，实现了周剂给药，目前正处于 FDA 审批阶段；而 BridgeBio 的口服药 Infigratinib，则从作用机制到用药体验实现全面突破。
Infigratinib 靶向的 FGFR3（成纤维细胞生长因子受体 3） 正是驱动 ACH 疾病发生的关键靶点，2 月 12 日，BridgeBio 公布 Infigratinib 在 ACH 中取得的首个具有统计学显著改善意义的 3 期顶线结果，公司计划下半年向 FDA 提交新药申请。
与此同时，和誉医药等本土药企也在精准靶向赛道加速布局，新一代疗法的比拼已然拉开帷幕。从 FIC 到精准治疗的 BIC，谁能登顶，定义 ACH 下一代治疗标准？
罕见病 「不罕见」
ACH 是儿童生长发育障碍的一类罕见疾病，发病率约为 1/15,000–1/25,000，全球共计约 25 万患者。虽然 ACH 是罕见病，但大家对 「侏儒症」 并不陌生，ACH 则占全部遗传学侏儒症的 70% 左右。
ACH 病因明确，由 FGFR3 基因的功能获得性突变导致。该基因调控骨骺生长板软骨细胞增殖分化的重要负调节因子，当其持续激活时，长骨生长被抑制，最终形成特征性的四肢短小身材。
疾病的影响远不止身高。患儿常伴随中耳炎、脊柱侧弯、关节功能异常等并发症，严重的枕骨大孔狭窄甚至可能压迫脊髓、导致呼吸暂停，存在致命风险。
在针对性药物问世前，治疗手段十分有限且充满挑战。外科肢体延长术创伤性强、风险高，且行业内尚未形成统一诊疗共识；重组人生长激素 （rhGH） 虽能在一定程度上改善生长状况，但疗效有限，治疗 2 年后骨骼生长的有益作用便会减弱，还存在显著的长期副作用。
直到 Vosoritide 的获批，才让 ACH 治疗迈入一个全新的靶向治疗时代。它是一种 C 型利钠肽 (CNP) 类似物，通过结合 NPR-B 进而降低 FGFR3 的活性来促进生长。临床结果试验显示：相较于安慰剂，每日皮下注射 15 μg/kg 的 Vosoritide，受试者平均年身高增加了 1.57 厘米。
获批后的长期扩展临床数据显示，Vosoritide 的生长促进效应可持续至少 7 年。
尽管目前全球仅有 5000 名婴幼儿使用该药，但罕见病药物的高定价模式，叠加长期持续给药的治疗需求，让 Vosoritide 的商业表现持续走高。2025 年，该药销售额达 9.27 亿美元，同比增长 26%，是 BioMarin 的核心商业化增长引擎。
Vosoritide 的成功，再次向外界证明了罕见病赛道的巨大潜力：ACH 看似是罕见病，但明确的致病机制、典型的临床表现，叠加数万级的患者基数和迫切、长期的治疗需求，使其成为了一个极具开发价值的 「不罕见」 罕见病市场。
颠覆者正在登场
与所有 FIC 创新药一样，尽管 Vosoritide 率先打开了 ACH 靶向治疗的大门，但其正面临着后来者的加速追赶与围攻。
首要对手便是 BridgeBio 的口服小分子药物 Infigratinib，在作用机制、临床疗效、用药便利性等多个方面展现出优势。
与 Vosoritide 相比，Infigratinib 作为 FGFR 酪氨酸激酶抑制剂，直接靶向致病根源——过度活跃的 FGFR3，从源头上 「释放刹车」，从而恢复软骨细胞正常功能。
临床数据也印证了这一点。2 月 12 日，BridgeBio Pharma 公布的 3 期顶线结果显示，Infigratinib 以每年平均生长 2.1 厘米达到了显著的治疗效果，且无严重毒性反应、无副作用退出事件出现。
并且，12 个月内 Infigratinib 治疗患者身高平均增长 2.51 厘米，Vosoritide 仅为 1.41 厘米。根据公司的表述，Infigratinib 在 3-8 岁儿童的年化生长速度是迄今为止研究的最广泛年龄范围内，是改善效果最高和最显著的。
给药方式的颠覆或许是更关键的优势。Vosoritide 需每日皮下注射，而 Infigratinib 是口服小分子药物，这对于需要长期治疗的儿童来说，依从性和生活质量的影响十分显著。
有趣的是，Infigratinib 最初于 2021 年获批用于胆管癌，后因适应症开发策略调整而主动撤回。如今，其有望在 ACH 赛道迎来 「第二春」。基于其疗效和口服便利性，BridgeBio 在今年的 JPM 大会上预测，该药 Infigratinib 将占据 ACH 治疗市场 50% 以上的份额。
当然，风险亦不容忽视。Infigratinib 是泛 FGFR1-4 抑制剂，对 FGFR1 等的抑制可能引起高磷血症等副作用。3 期试验中约有 4% 患者出现轻度、短暂的高磷血症。在儿科长期用药的背景下，其安全性仍需更严格的监测，监管的要求也会更严格。
但无论如何，Infigratinib 的成功首次在临床上，证明了直接抑制 FGFR3 对 ACH 的治疗价值，也让 ACH 的治疗即将迈入口服时代。
下一代疗法比拼升级
Infigratinib 并非唯一挑战 Vosoritide 的选手，在 ACH 治疗赛道，多款下一代疗法正加速推进，从周剂注射到高选择性靶向，行业的研发比拼正不断升级，Vosoritide 的垄断时代已进入倒计时。
在 CNP 类似物赛道，Ascendis 的 TransCon-CNP 率先实现了剂型升级。与 Vosoritide 不一样的设计是 TransCon-CNP 被一层保护分子包裹，降低了体内清除影响，延长作用时间，实现每周一次给药。非头对头临床数据显示，TransCon-CNP 每年 2.29 厘米的增高表现也优于 Vosoritide。
尽管去年 11 月底，TransCon-CNP 遭到了 FDA 的延迟审批，但此次推迟并非因疗效或安全性问题，而是 FDA 要求提交 PMR 相关信息，这也意味着该药离上市仅一步之遥。
BioMarin 也迅速跟进迭代研发，其升级版在研产品 BMN333 同样旨在实现周剂注射。早期临床结果显示 BMN333 的 AUC 水平高于其他长效 CNP 研究的 3 倍以上，公司研发主管 Greg Friberg 表示该药对标的正是 TransCon-CNP。
而在 FGFR3 抑制剂赛道，针对泛 FGFR 抑制剂的安全性短板，行业开始向高选择性靶向方向升级，本土药企更是在其中占据了一席之地。
比如，和誉医药的第二代 FGFR 小分子抑制剂 ABSK061，在降低对 FGFR1 抑制的同时，保持对 FGFR2/3 高选择性，理论上安全性更高。在动物模型中，ABSK061 的表现优于 Infigratinib，目前 ABSK061 治疗 3-12 岁 ACH 儿童患者的 2 期临床正在进行中。
除了小分子抑制剂，核酸技术也开始在 ACH 治疗中得到应用。Ribomic 开发的 RBM-007，通过限制 FGF2 和 FGFR3 激活变体之间的过度相互作用发挥功能。2 期临床结果显示，RBM-007 的疗效与 Vosoritide 相近 （1.5 厘米/年），甚至有一名受试者年增长 5 厘米，且该试验中包括 2 周一次的注射频率，是当前在研药物中最长的给药间隔。
一众新药的密集推进，让 ACH 治疗的市场竞争日渐激烈。对于一个患者基数有限但需终身或长期干预的罕见病市场来说，每 1 厘米的年生长疗效差异，从注射到口服的跨越、从日用到周剂的改进，都将成为决定未来市场格局的关键因素。
从 1994 年 FGFR3 靶点被证实与 ACH 相关，到 2021 年 Vosoritide 获批上市，ACH 患者等待了近 30 年，才迎来首款针对性治疗药物。而随着 Infigratinib 叩响上市的大门，以及身后一众迭代疗法的逼近，ACH 精准治疗的新大门正加速开启。这也是罕见病从被行业忽略到逐渐被重视的真实缩影。
谁能在这场比拼中脱颖而出，定义 ACH 下一代治疗标准？值得整个行业期待。