（本文作者为 氨基观察，钛媒体经授权发布）
文 | 氨基观察
LAG-3 又塌房了。
3 月 13 日，Immutep 宣布，其可溶性 LAG-3 蛋白 efti 联合 K 药用于非小细胞肺癌一线治疗的Ⅲ期研究因疗效不佳提前终止，公司股价单日暴跌近 90%。
市场反应如此剧烈，原因在于这不仅是一项临床失败，更是一次预期崩塌。
单从靶点来看，LAG-3 并不算失败。至少，该靶点已诞生重磅药物。BMS 的 LAG-3/PD-1 双抗组合 Opdualag（Relatlimab+Nivolumab） 已在一线黑色素瘤适应症获批上市，2025 年其全球销售额达到 11.85 亿美元。
只是，免疫疗法的光环，注定这样的销售额远不足以满足市场期待。市场希望 LAG-3 能挺进更大的治疗领域。
也正因此，市场对 Immutep 在非小细胞肺癌领域的探索寄予厚望。
但随着此次临床项目宣告终止，市场不只是对 efti 感到失望，LAG-3 靶点的未来或许也需要重新审视。
/ 01 /Immutep 的“ 意外”
“ 鉴于 efti 在其他所有临床试验中的表现，我们对无效性分析的结果感到非常失望和惊讶。” 这是 Immutep 公司对该临床结果的表态，其实也是市场的一致性评价。
之所以感到意外，很大程度上在于 efti 此前的临床表现相当亮眼。
与传统的 LAG-3 抗体不同，efti 是一种可溶性 LAG-3 蛋白，通过与 MHCII 结合来主动激活抗原递呈细胞，从而增强 T 细胞免疫反应，理论上，这种机制能够放大抗肿瘤免疫应答。
这一机制差异也被认为可能绕开此前 LAG-3 抗体在实体瘤中的瓶颈，其早期临床数据表现也确实争气。
从 TACTI-002 试验中拆分的一组数据显示，efti 联合 K 药在未经治疗的不可切除或转移性 NSCLC 患者中取得了不错的疗效。在 114 名患者的治疗中，ORR 达到 40.4%，对比 K 药提升了近 1 倍。
更关键的是，该试验患者入组未按照 PD-L1 表达水平筛选，约 75% 的入组患者 PD-L1 评分低于 50%。对于 PD-L1 表达较低甚至阴性 （CPS<1） 的患者而言，这一结果显得尤为重要，因为这类患者通常难以从 PD-1 单药治疗中获益，一直被视为免疫治疗的相对空白人群。
在针对头颈鳞状细胞癌的 TACTI-003 研究中，efti 在 PD-L1 阴性患者的治疗潜力再次被验证。整体上，efti 联合 K 药组合 ORR 达到 32.8%，对比 K 药单药 26.7% 显著提高，而在 K 药不适用的阴性患者人群，联合用药 ORR 也达到了 26.9%。
在这样的背景下，关键性 TACTI-004 研究被寄予厚望。在合作方阿斯利康的协助下，临床试验推进速度也相当迅速。发布终止公告之前，756 名目标患者的入组进度已经过半。
可以说，TACTI-004 研究的预期被拉满了，但现实很残酷。
“ 根据对现有安全性和有效性数据的审查，独立数据监察委员会建议因试验无效而终止试验”。
TACTI-004 研究纳入的是 PD-L1 表达 0%—100% 的全人群患者，但在已入组半数的情况下仍建议终止试验，基本宣告 efti 一线治疗 NSCLC 已无可能。
尽管 NSCLC 受限，公司也并没有放弃该药，HR+/HER2-转移性乳腺癌和三阴性乳腺癌的 3 期临床仍在进行。但失去了肺癌这个肿瘤免疫治疗大市场，efti 的潜力受限。
更难以接受的是，市场对 efti 的疗效提出了质疑。GlobalData 的肿瘤和血液学分析师 BiswajitPodder 表示，在 NSCLC 试验中停止试验对 Immutep 来说是一个“ 重大挫折”。
/ 02 /走不出黑色素瘤
一度，LAG-3 被寄予厚望。
LAG-3 靶点早在 1990 年便已经被科学家发现，距离现在已经过去 30 年。这也使得，医学界对于 LAG-3 有了一些共识。
首先，LAG-3 作为一种免疫反应的负调节因子，它与抑制 T 细胞活化和细胞因子分泌有关，诱导免疫稳态; 因此，它有可能成为一个有前途的免疫检查点。
其次，LAG-3 表达已在多种类型的癌症中得到证实，即结直肠癌、胃癌、乳腺癌，甚至胰腺癌，这与它们的预后密切相关。这意味着，LAG-3 的应用范围比较广。
更重要的是，越来越多的临床前和临床证据强调了 LAG-3 阻断作为增强抗肿瘤免疫反应的可行策略的潜力，特别是 Opdualag 的成功获批证实了 LAG-3 和 PD-1 联合阻断能够带来治疗益处。
在上述逻辑下，市场一度对 LAG-3 充满期待。只是，截止目前，LAG-3 最成功的案例仍是黑色素瘤。
唯一获批药物 Opdualag 仅凭单一适应症，2025 年销售额达到了 11.85 亿美元。但自 2022 年获批以来，该药无新增适应症获批，甚至其针对黑色素瘤的辅助治疗的 3 期临床也没有达到主要终点。
一系列的临床失利，也让行业重新审视 LAG-3 是不是被高估了。
/ 03 /是不是被高估了？
事实上，从早期实验研究到临床实践都可以看到，LAG-3 单药疗效一般。
如 MC38 和 Sa1N 肿瘤小鼠模型中，LAG3 单药治疗效果甚微，仅能轻微抑制肿瘤生长，而肿瘤清除率极低。只有在与 PD-1 同时阻断时，才会出现一定程度的协同作用。
另一项临床试验分析了 PD-1 和/或 LAG-3 先导疗法在转移性黑色素瘤的表现，结果显示先导入 LAG-3，后引入 PD-1 抑制作用有限，反过来却生效。
显然 LAG-3 的定位更像是 PD-1 抑制剂的“ 搭档”，而不是单独驱动疗效的开关。
这也导致 LAG-3 的有效适应症比 PD-1 要窄得多。目前来看，其潜在优势可能集中在少数免疫敏感肿瘤，例如黑色素瘤、头颈癌以及部分乳腺癌亚型。但这部分患者当前靶向药选择药物竞争激烈，市场空间有限。
而在免疫治疗竞争最激烈的肺癌领域，上述临床结果已经证明，除非是特定的 PD-L1 高表达患者，否则 LAG-3 很难带来改善，更别提差异性的突破。
更深层的问题可能来自机制本身。
现有研究认为 LAG-3 的表达还受到多种酶的调控，其中金属蛋白酶 ADAM10 和 ADAM17 能够切割细胞表面的 LAG-3，使其以可溶形式脱落。这种动态变化使得 LAG-3 在不同肿瘤微环境中的表现不同，一些观点认为这会影响 LAG-3 在控制 T 细胞活化发挥的负调控作用。
另一个关键问题则是 LAG-3 的配体，虽然 MHCII 类分子是 LAG-3 的核心配体，但其他配体在调节 LAG-3 表达后是否会激活进而影响抗癌作用有待进一步考量。
鉴于当前的理论基础以及临床表现，LAG-3 的市场预期，可能需要被重新审视。
/ 04 /总结
事实上，LAG-3 当前的处境其实并不孤立。
在 PD-1 之后，整个免疫治疗领域都在寻找“ 第二代免疫检查点”。无论是 LAG-3，还是 TIGIT、CTLA-4 都曾被寄予厚望，但现实是，这些 IO-2.0 靶点在多个关键适应症中推进得都不算顺利。
或许，这也在进一步提醒市场，无论是机制探索、药物设计，还是适应症选择，IO2.0 的探索的关键，还是要找到属于自己的最佳位置。
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